Clinical Practice 2022 Taiwan lipid guidelines for primary prevention 05

台灣2022年血脂治療指引部分更新

沒有高風險的受試者 在沒有 DM、CKD 和 LDL-C 190 mg/dL 的受試者中，應評估 ASCVD 的其他危險因素。這些包括：(1) 高血壓，(2) 男性年齡大於 45 歲或女性大於 55 歲或絕經期女性，(3) 早發 CAD 家族史（男性小於 55 歲或女性小於 65 歲）女性），(4) 高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 男性低於 40 mg/dL 或女性低於 50 mg/dL 和 (5) 吸煙。 35 因為向心性肥胖、糖尿病前期和甘油三酯 (TG)在一些研究中也被認為是 ASCVD 危險因素，包括所有這些項目的代謝綜合徵在本指南中被視為第六個獨立危險因素。代謝綜合徵是根據修改後的亞洲人國家膽固醇教育計劃成人治療小組 III 定義的。 36，37 滿足以下三個或更多標準的患者被認為患有代謝綜合徵：(1) 男性腰圍大於 90 厘米或女性大於 80 厘米，(2) 血壓為 130/ 85 毫米汞柱或更高或使用抗高血壓藥物，(3) 空腹血糖水平為 100 mg/dL 或更高或使用抗糖尿病藥物，(4) 空腹 TG 水平為 150 mg/dL 或更高或使用降脂劑以增加 TG，以及 ( 5) HDL-C 男性低於 40 mg/dL 或女性低於 50 mg/dL（表 1）。基於上述風險因素評估，一級預防對象可分為以下風險類別。高風險表示受試者患有 DM、CKD 或 LDL-C 190 mg/dL。在那些沒有 DM、CKD 或 LDL-C 190 mg/dL 的人中，中度風險表示受試者有 2 個或更多風險因素，低風險表示有 1 個風險因素，最小風險表示沒有風險因素。高風險受試者需要立即降脂治療以達到推薦的LDL-C目標。對於沒有高風險的受試者，建議首先改變生活方式 3 個月，然後再考慮降脂治療。表 2 總結了初級預防的總體風險類別。

建議
對於一級預防，患有 DM、非透析性 CKD 或 LDL-C 190 mg/dL 的受試者處於 ASCVD 的高風險中，需要立即進行降脂治療。（COR I，LOE A）在沒有 DM、CKD 或 LDL-C 190 mg/dL 的受試者中，ASCVD 的風險應根據風險因素分類為最小、低或中等。（COR I，LOE C）

Subjects without high risk In subjects without DM, CKD, and LDL-C
190 mg/dL, other risk factors of ASCVD should be evaluated. These include: (1) hypertension, (2) age greater than 45 years in men or greater than 55 years in women or menopausal women, (3) family history of premature CAD (less than 55 years in men or less than 65 years in women), (4) high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) less than 40 mg/dL in men or less than 50 mg/dL in women and (5) smoking.35 Because central obesity, prediabetes and triglyceride (TG) are also considered to be ASCVD risk factors in some studies, metabolic syndrome that include all these items is regarded as the sixth independent risk factor in this guideline. Metabolic syndrome is defined according to the modified National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III for Asians.36,37 Patients who meet three or more of the following criteria are considered to have metabolic syndrome: (1) waist circumference greater than 90 cm in men or greater than 80 cm in women, (2) blood pressure of 130/ 85 mmHg or higher or use of antihypertensive medication, (3) fasting glucose level of 100 mg/dL or higher or use of antidiabetic drug, (4) fasting TG level of 150 mg/dL or higher or use of lipid-lowering agent for increased TG, and (5) HDL-C less than 40 mg/dL in men or less than 50 mg/dL in women (Table 1). Based on the above-mentioned risk factor evaluation, the subjects with primary prevention can be classified into the following risk categories. High risk indicates subjects with DM, CKD or LDL-C
190 mg/dL. In those without DM, CKD or LDL-C
190 mg/dL, moderate risk indicates subjects with 2 or more risk factors, low risk indicates with 1 risk factor and minimal risk indicates no risk factor. Subjects with high risk need immediate lipid lowering therapy to reach the recommended LDL-C target. Lifestyle modification first is recommended for 3 months before considering lipid lowering therapy in the subjects without high risk. The overall risk categories for primary prevention are summarized in Table 2.

Recommendation
For primary prevention, subjects with DM, nondialysis CKD, or LDL-C
190 mg/dL are at high risk of ASCVD and immediate lipid lowering therapy is necessary. (COR I, LOE A) In subjects without DM, CKD, or LDL-C
190 mg/dL, the risk of ASCVD should be classified as minimal, low, or moderate according to the risk factors. (COR I, LOE C)

Clinical Practice 2022 Taiwan lipid guidelines for primary prevention 04

Risk calculator
風險計算
對於初級預防，人口研究衍生的 ASCVD 風險估計計算器，例如 Framingham 風險評分，通常用於決定受試者是否應該接受降脂治療。近年來，美國心髒病學會 (ACC) 和美國心臟協會 (AHA) 開發了合併隊列方程。 15,16 歐洲心髒病學會 (ESC) 和歐洲動脈粥樣硬化學會 (EAS) 使用 SCORE（系統性冠狀動脈風險評估）用於 ASCVD 風險評估。17,18 英國國家健康與護理卓越研究所 (NICE) 指南使用 QRISK2 作為 ASCVD 風險評估工具。19 儘管存在多種特定於人群的風險評估工具，但目前可用的模型均未派生來自或在東亞人中前瞻性驗證。用於估計 10 年 ASCVD 事件風險的 AHA/ACC 合併隊列方程適用於 40 至 79 歲的黑人和非西班牙裔白人男性和女性。15 該風險預測因子可能高估了中國人群的 ASCVD 風險。 20 Framingham 風險評分也高估了華人的 ASCVD 風險。 21 在台灣，1990 年代的金山社區心血管隊列研究開發了一個基於點的預測模型來預測 CAD 的 10 年風險。 22 然而，沒有指出定義高風險的明確分界點。一些檢查，如踝肱指數、脈搏波速度、頸動脈超聲和冠狀動脈鈣化評分，已被用於 ASCVD 風險評估。這些檢查的可及性是當地診所的一個主要問題。冠狀動脈鈣化評分檢查的成本和輻射暴露問題也是重要的考慮因素。基本上，該指南不鼓勵在無症狀受試者中常規篩查亞臨床動脈粥樣硬化的存在。目前階段，使用風險因素的數量是台灣風險分層的一種更方便的方法。風險類別 高風險（DM、CKD 和 LDL-C ‡ 190 mg/dL） 本初級預防指南決定保留常規目標方法，並根據 CV 風險因素的存在定制 LDL-C 治療目標。由於 ASCVD 是導致 DM 和 CKD 人群顯著死亡率的一個主要問題，因此這兩組患者被認為處於高風險中。2017 年台灣高危患者血脂指南描述了 DM 的診斷和糖尿病血脂異常的管理策略。10 對於 CKD，白蛋白尿是用於檢測和定義 CKD 的重要生物標誌物。白蛋白尿是指尿中白蛋白排泄增加。未計時尿樣中的尿白蛋白與肌酐比值 (UACR) 已取代 24 小時尿白蛋白排泄量，成為測量白蛋白尿的首選方法。23e26 白蛋白尿定義為 UACR 30 mg/g，可進一步分為微量白蛋白尿(UACR 30e300 mg/g) 和大量白蛋白尿 (UACR > 300 mg/g)。國家腎臟基金會腎臟疾病結果質量倡議 (KDOQI) 指南將 CKD 定義為腎臟損傷 (UACR 30 mg/g) 或腎小球濾過率 (GFR) < 60 mL/min/1.73 m2 至少三個月。27，28 GFR 通常根據腎臟疾病飲食改良 (MDRD)29 或慢性腎髒病流行病學協作 (CKD-EPI) 方程式從血清肌酐水平估算。 30 建議對 DM 和非糖尿病患者立即進行降脂治療-透析 CKD。定義為 LDLC 190 mg/dL 的嚴重高膽固醇血症具有 ASCVD 和早發 CV 事件的高風險。與一般人群相比，這些人患 CAD 的風險高 5 到 6 倍，男性患 CAD 的時間早 10-20 年，女性早 20-30 年。 31 早期開始降脂治療可以顯著降低這些受試者的發病率和死亡率。 32 LDL-C 190 mg/dL 顯著增加了 FH 存在的可能性。大約 7% 的 LDLC 190 mg/dL 的受試者可能符合 FH 的診斷標準。33 應考慮對這組受試者進行基因檢測以診斷 FH。先前的研究表明，與 LDL-C <130 mg/dL 且未檢測到 FH 基因突變的參考組相比，LDL-C 190 mg/dL 且未檢測到 FH 突變的受試者患 CAD 的風險高 6 倍，而那些LDL-C 190 mg/dL 和 FH 突變的風險增加了 22 倍。 34 因為 LDL-C 190 mg/dL 是一個非常獨特的高風險組，具有明顯的長期臨床結果，它被歸類為作為高風險。就像 DM 和 CKD 一樣，建議立即進行降脂治療並強化 LDL-C 控制，因為這些患者的 CV 風險非常高。與 LDL-C <130 mg/dL 且未檢測到 FH 基因突變的參考組相比，LDL-C 190 mg/dL 且未檢測到 FH 突變的受試者患 CAD 的風險高 6 倍，而那些同時具有 LDL-C 和190 mg/dL 和 FH 突變表明風險增加 22 倍。34 由於 LDL-C 190 mg/dL 是一個非常獨特的高風險組，具有明顯的長期臨床結果，因此它被歸類為高風險。就像 DM 和 CKD 一樣，建議立即進行降脂治療並強化 LDL-C 控制，因為這些患者的 CV 風險非常高。與 LDL-C <130 mg/dL 且未檢測到 FH 基因突變的參考組相比，LDL-C 190 mg/dL 且未檢測到 FH 突變的受試者患 CAD 的風險高 6 倍，而那些同時具有 LDL-C 和190 mg/dL 和 FH 突變表明風險增加 22 倍。34 由於 LDL-C 190 mg/dL 是一個非常獨特的高風險組，具有明顯的長期臨床結果，因此它被歸類為高風險。就像 DM 和 CKD 一樣，建議立即進行降脂治療並強化 LDL-C 控制，因為這些患者的 CV 風險非常高。34 因為 LDL-C 190 mg/dL 是一個非常獨特的高風險組，具有明顯的長期臨床結果，所以它被歸類為高風險。就像 DM 和 CKD 一樣，建議立即進行降脂治療並強化 LDL-C 控制，因為這些患者的 CV 風險非常高。34 因為 LDL-C 190 mg/dL 是一個非常獨特的高風險組，具有明顯的長期臨床結果，所以它被歸類為高風險。就像 DM 和 CKD 一樣，建議立即進行降脂治療並強化 LDL-C 控制，因為這些患者的 CV 風險非常高。

For primary prevention, population study-derived ASCVD risk estimate calculators, such as the Framingham risk score, are commonly used to decide whether a subject should receive lipid-lowering therapy or not. In recent years, the American College of Cardiology (ACC) and the American Heart Association (AHA) developed the pooled cohort equation.15,16 The European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) used SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) for ASCVD risk assessment.17,18 The UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guidelines used the QRISK2 as the ASCVD risk assessment tool.19 Although several populationspecific risk assessment tools exist, none of the currently available models are derived from or prospectively validated in East Asians. The AHA/ACC pooled cohort equation for estimating the 10-year risk of ASCVD event is applicable to black and non-Hispanic white men and women 40 through 79 years of age.15 This risk predictor may overestimate the ASCVD risk in the Chinese population.20 The Framingham risk score also overestimated the ASCVD risk for ethnic Chinese.21 In Taiwan, a point-based prediction model to predict the 10-year risk of CAD was developed from the Chin-Shan Community Cardiovascular Cohort study in 1990s.22 However, the definite cut-off point to define high risk was not indicated. Some examinations, such as ankle-brachial index, pulse wave velocity, carotid ultrasound, and coronary calcium score, have been used in ASCVD risk assessment. The accessibility of these examinations is a major problem in local clinics. Concerns of cost and radiation exposure for examination of coronary calcium score are also important considerations. Basically, this guideline does not encourage to routinely screen the presence of subclinical atherosclerosis in asymptomatic subjects. At current stage, using the numbers of risk factors is a more convenient way for risk stratification in Taiwan. Risk category High risk (DM, CKD and LDL-C ‡ 190 mg/dL) This primary prevention guideline decides to keep a conventional target approach and the LDL-C treatment targets are tailored according to the presence of CV risk factors. Since ASCVD is a major problem contributing to significant mortality in populations with DM and CKD, these 2 groups of patients are considered at high risk. The diagnosis of DM and management strategy of diabetic dyslipidemia was described in the 2017 Taiwan Lipid Guidelines for High Risk Patients.10 For CKD, albuminuria is an important biomarker which is used to detect and define CKD. Albuminuria refers to increased urinary excretion of albumin. The urine albumin-to-creatinine ratio (UACR) in an untimed urine specimen has replaced 24-h urine albumin excretion as the preferred method for measuring albuminuria.23e26 Albuminuria is defined as a UACR
30 mg/g and can be further categorized into microalbuminuria (UACR 30e300 mg/g) and macroalbuminuria (UACR > 300 mg/g). The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) guidelines defined CKD as kidney damage (UACR
30 mg/g) or a glomerular filtration rate (GFR) < 60 mL/min/1.73 m2 for at least three months.27,28 The GFR is usually estimated from the serum creatinine level according to equations of the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)29 or the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).30 Immediate lipid lowering therapy is recommended for DM and non-dialysis CKD. Severe hypercholesterolemia, defined as having an LDLC
190 mg/dL, carries a high risk of ASCVD and premature CV events. These individuals have a 5 to 6-fold higher risk of CAD and develop CAD 10e20 years earlier in men and 20e30 years earlier in women than general population.31 Early initiation of lipid-lowering therapy can significantly reduce morbidity and mortality in these subjects.32 LDL-C
190 mg/dL significantly increases the likelihood for the presence of FH. Approximately 7% of the subjects with LDLC
190 mg/dL may fulfill the diagnostic criteria of FH.33 Genetic testing should be considered for this group of subjects for diagnosis of FH. Previous study demonstrated that, compared with a reference group with LDL-C <130 mg/dL without detected FH genetic mutation, subjects with LDL-C
190 mg/dL without detected FH mutation had a 6-fold higher risk for CAD, whereas those with both LDL-C
190 mg/dL and an FH mutation demonstrated a 22-fold increased risk.34 Because LDL-C
190 mg/dL is a very unique and high risk group with a distinct long-term clinical outcome, it is classified as high risk. Just like DM and CKD, immediate lipid lowering therapy with intensive LDL-C control is recommended because the CV risk is so high in these patients.

Clinical Practice 2022 Taiwan lipid guidelines for primary prevention 03

Recommendation
臨床證據明顯的動脈粥狀硬化疾病, 需要立即降低 LDL-C. 
臨床證據不明顯, 單純是為了初級預防疾病, 建議依照危險等級分類. 來決定降血脂策略
Clinically significant ASCVD needs immediate and intensive reduction of LDL-C. (COR I, LOE A) For primary prevention in subjects without clinically significant ASCVD, risk stratification is necessary to determine the lipid lowering strategy. (COR I, LOE B)

Clinical Practice 2022 Taiwan lipid guidelines for primary prevention 02

台灣2022年血脂治療指引部分更新

一級預防的定義 由於這是一項一級預防指南，因此應首先描述具有臨床意義的 ASCVD 的定義。已經證明動脈粥樣硬化早在 2 歲時就起源於兒童期。一系列病理學研究，從在朝鮮戰爭和越南戰爭中陣亡的士兵的屍檢到最近的青年動脈粥樣硬化的病理生物學決定因素 12 和 Bogalusa 心臟研究 13，表明冠狀動脈脂肪條紋在生命早期形成，晚期纖維斑塊存在於青少年的比例。在過去的幾十年裡，令人信服的證據表明，吸煙、血脂異常、高血壓、胰島素抵抗、肥胖和 DM 等 CV 危險因素在整個生命週期中加速了動脈粥樣硬化過程。14 “一級預防”的主要目的是指通過消除或改變危險因素來預防有臨床意義的 ASCVD。具有臨床意義的 ASCVD 包括： (1) 冠心病，如負荷試驗陽性心絞痛和/或影像學檢查冠狀動脈主動脈直徑狹窄>50%；(2)ACS，如心肌梗死、不穩定型心絞痛；(3)腦血管病，如短暫性腦缺血發作、缺血性腦卒中、影像學檢查發現頸動脈狹窄>50%；(4)影像學檢查顯示大肢動脈直徑狹窄>50%的PAD；(5) 主動脈粥樣硬化疾病，如腹主動脈瘤的影像學檢查。有臨床意義的 ASCVD 血脂異常的治療應參考 2017 年台灣高危患者血脂指南及其重點更新中的建議。該一級預防指南闡述了在沒有臨床意義的 ASCVD 的受試者中控制血脂的一般原則。危險分層是確定一級預防降脂策略的第一步。

Definition of primary prevention Since this is a primary prevention guideline, the definitions of clinically significant ASCVD should be described first. It has been demonstrated that atherosclerosis originates in childhood as early as 2 years of age. A series of pathology studies, from autopsies of soldiers killed in the Korean and Vietnam Wars to the more recent Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth12 and Bogalusa Heart studies,13 demonstrated that coronary fatty streaks develop early in life and advanced fibrous plaques are present in a proportion of adolescents. During the past decades, convincing evidence has emerged that CV risk factors, such as cigarette smoking, dyslipidemia, hypertension, insulin resistance, obesity, and DM, accelerate the atherosclerotic process throughout the life span.14 The major purpose of “primary prevention” refers to prevention of clinically significant ASCVD by removing or modifying risk factors. The clinically significant ASCVD include: (1) CAD, such as angina with positive stress test and/or major coronary artery diameter stenosis >50% by imaging studies; (2) ACS, such as myocardial infarction and unstable angina; (3) cerebrovascular disease, such as transient ischemic attack, ischemic stroke, and carotid artery stenosis >50% by imaging studies; (4) PAD with major extremity artery diameter stenosis >50% by imaging studies; and (5) aortic atherosclerotic disease, such as abdominal aortic aneurysm by imaging studies. Treatment of dyslipidemia for clinically significant ASCVD should be referred to the recommendations in the 2017 Taiwan Lipid Guidelines for High Risk Patients and its focused update. This primary prevention guideline addresses the general principles of lipid control in subjects without clinically significant ASCVD. Risk stratification is the first step to determine the lipid lowering strategy in primary prevention.

Clinical Practice 2022 Taiwan lipid guidelines for primary prevention 01

台灣2022年血脂治療指引部分更新
早期開始他汀類藥物治療以降低 LDL-C 可以獲得與未經治療的低 LDL-C 水平患者相似的 CV 風險。8
很明顯，在生命早期維持足夠的 LDL-C 水平是預防 ASCVD 的有效干預措施。然而，台灣LDL-C的控制率令人失望。即使在患有 ASCVD 的患者中，也只有 54% 的患者可以達到 <100 mg/dL 的 LDL-C 水平。9

台灣血脂與動脈粥樣硬化學會與台灣其他七個主要學會聯合發布了台灣血脂高危指南風險患者 2017.10 推薦高危患者的最佳血脂目標和治療策略，
包括冠心病（CAD）、急性冠脈綜合徵（ACS）、缺血性卒中、外周動脈疾病（PAD）、糖尿病（DM） , 慢性腎病 (CKD) 和家族性高膽固醇血症 (FH)。

2017年台灣高危患者血脂指南在台灣獲得好評，成為高危患者血脂異常治療的標準指南。2017年指南未提及對不具有上述高危特徵的受試者進行血脂異常管理。

在 2005 年至 2008 年台灣進行的營養與健康調查中，高膽固醇血症定義為膽固醇水平 240 毫克/分升，男性佔 12.5%，女性佔 10%。 11 台灣血脂與動脈粥樣硬化學會決定向前推進一級預防並針對沒有臨床顯著 ASCVD 但可能攜帶其他各种血管危險因素的受試者制定了新的血脂指南。

2020年11月至2021年3月，台灣脂質與動脈粥樣硬化學會召開顧問委員會會議，來自台灣家庭醫學會、台灣心髒病學會、台灣中風學會、台灣糖尿病協會、台灣糖尿病教育者協會的專家和意見領袖、台灣腎病學會及台灣血脂教育者協會出席顧問委員會會議並提出重要建議。

科學證據是該指南的主要考慮因素。然而，我們認識到台灣可能沒有足夠的數據來支持血脂異常管理各個方面的一級預防建議。許多建議是專家意見經過討論後達成的共識。

與2017年台灣高危患者血脂指南類似，本指南使用推薦等級 (COR) 和證據等級 (LOE) 來描述推薦強度及其相關科學證據。10 COR 包括 3 個等級，包括 I 級（推薦有用、指示和必要） 、IIa 類（建議可能有用且有指示性，但其證據強度低於 I 類）、IIb 類（可以考慮這些建議，但其效果不太確定）和 III 類（建議指的是治療是有害的，禁忌的，不應該這樣做）。LOE 也有 3 個級別，包括 LOE A（建議得到多項隨機臨床試驗的支持）、LOE B（建議僅來自有限的隨機試驗或觀察性研究）、
Introduction Cardiovascular (CV) disease, including atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), is one of the major leading causes of death in Taiwan.1 Multiple evidences from laboratory, epidemiological, and genetic studies indicate that increased circulating low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) causes accelerated deposition of cholesterol in the arterial wall leading to vascular inflammation and atherosclerosis.2,3 The causal link of LDL-C and ASCVD was further proved in many clinical trials showing that intensive reduction of LDL-C is an effective therapy to attenuate the progression of coronary atherosclerosis and improve CV outcomes.4e7 Recent study demonstrated that, in individuals without established coronary atherosclerosis, early initiation of statin therapy to decrease LDL-C could obtain a similar CV risk as those with untreated low LDL-C levels.8 It is clear that maintaining an adequate LDL-C level earlier in life is an effective intervention for prevention of ASCVD. However, the control rate of LDL-C is disappointing in Taiwan. Even in patients with ASCVD, only 54% of them could achieve an LDL-C level <100 mg/dL.9 The Taiwan Society of Lipids and Atherosclerosis, in association with seven other major societies in Taiwan, published the Taiwan Lipid Guidelines for High Risk Patients in 2017.10 The optimal lipid target and treatment strategy were recommended for high risk patients, including those with coronary artery disease (CAD), acute coronary syndrome (ACS), ischemic stroke, peripheral artery disease (PAD), diabetes mellitus (DM), chronic kidney disease (CKD), and familial hypercholesterolemia (FH). The 2017 Taiwan Lipid Guidelines for High Risk Patients received critical acclaim in Taiwan and became the standard guidance for dyslipidemia treatment in high risk patients. The management of dyslipidemia for subjects without the above-mentioned high risk features was not mentioned in the 2017 guidelines. In the Nutrition and Health Surveys in Taiwan performed from 2005 to 2008, hypercholesterolemia defined as a cholesterol level
240 mg/dL was found in 12.5% in men and 10% in women.11 The Taiwan Society of Lipids and Atherosclerosis decided to move forward to primary prevention and developed a new lipid guideline targeting the subjects without clinically significant ASCVD, but may carry other various vascular risk factors. Advisory board meetings were held by the Taiwan Society of Lipids and Atherosclerosis from November 2020 to March 2021. Experts and opinion leaders from the Taiwan Association of Family Medicine, Taiwan Society of Cardiology, Taiwan Stroke Society, Taiwan Diabetes Association, Taiwan Association of Diabetes Educators, Taiwan Society of Nephrology and Taiwan Association of Lipid Educators attended the advisory board meetings and gave important suggestions. Scientific evidence is the major consideration of the guideline. However, we recognized that there may be insufficient data in Taiwan to support the recommendations in every aspect of dyslipidemia management for primary prevention. Many recommendations were consensus from the expert opinions after discussion. Similar to the 2017 Taiwan Lipid Guidelines for High Risk Patients, this guideline uses class of recommendation (COR) and level of evidence (LOE) to describe the intensities of the recommendations and their related scientific evidence.10 The COR includes 3 levels, including class I (the recommendations are useful, indicated, and necessary), class IIa (the recommendations maybe useful and indicated, but their intensity of evidence are less than class I), class IIb (the recommendations could be considered but their effects are less well established) and class III (the recommendations refer to the treatment that is harmful, contraindicated, and should not be done). The LOE also has 3 levels, including LOE A (the recommendations are supported by multiple randomized clinical trials), LOE B (the recommendations are from limited randomized trials or observational studies only), LOE C (the recommendations are from experts’ consensus).

COVID-19 口服抗病毒藥物 paxlovid 與 monulpiravir

2024-06-11
剛剛幫患者開 paxlovid. 印象中這個藥物曾過期展延. 所以又查詢一下.
這篇是去年 112-07-31 的文章
重點. 
1. 治療對象. 非重症但高風險
2. 預防性使用. 不是等到症狀嚴重才用

3. paxlovid 優於 molnupiravir

印象中降低重症風險比例. paxlovid 可降低 70%. 而 molnupiravir 可降 30%

疾管署澄清莫納皮拉韋(Molnupiravir)用藥條件調整，並非「大批倍拉維(Paxlovid)即將過期」，係為提供COVID-19確診個案更良好的醫療照護，降低重症及死亡
Paxlovid在預防高風險確診個案的效能優於莫納皮拉韋(Molnupiravir)，且治療可能引發傷害的疑慮少於Molnupiravir，因此強烈建議(strong recommendation)以Paxlovid為治療非重症但有高住院風險之COVID-19確診個案的優選藥物。


2022-05-21 21:39 xuite 無法登入. 可能網站當了吧.
資料來源 GoodRx
paxlovid 與 molnupiravir 比較
這兩種藥物都是吃五天.
目前治療指引將 paxlovid 列為優先選擇
paxlovid 降低症症風險效益比較好, 價格稍微便宜 ($530 VS $700)
但paxlovid缺點是與其他藥物交互作用多
高風險個案, 通常都有一些慢性疾病
因此用藥之前須先篩選. 如果病患長期服用的藥物有衝突
需考慮改藥, 例如降膽固醇藥物 statin 類暫時停用
另外, 由於 paxlovid 的效果可能會持續三天.
經過五天治療, 某些慢性病藥物還要多停藥三天, 總共八天, 以減少藥物交互作用
Paxlovid 用於慢性腎病患者. eGFR 30-60 要減量. eGFR < 30 則不建議使用
因為paxlovid 是經腎臟代謝. 腎衰竭患者可能在體內會累積過高的藥物濃度
而增加副作用機率.

How effective are Paxlovid and molnupiravir for treating COVID-19?
Probably the most notable difference between Paxlovid and molnupiravir is how effective they are.
In clinical trials, Paxlovid was nearly 90% effective at preventing hospital stays or death due to COVID-19 in high-risk people. Ongoing clinical trials suggest Paxlovid is about 70% effective in people with a standard risk of severe illness.
On the other hand, molnupiravir lowered the risk of COVID-19 hospital stays or death by about 30% in high-risk people. This difference in effectiveness may be one of the reasons the FDA suggests using molnupiravir only if other treatments aren’t available.
It’s important to note that these levels of effectiveness were recorded when study participants started Paxlovid or molnupiravir within 5 days of first feeling symptoms. The medications’ effectiveness is lower if the medications are started after this timeframe.
What is the Paxlovid rebound effect?
In late April 2022, some reports emerged of people experiencing a return (or rebound) of their COVID-19 symptoms after finishing their Paxlovid prescription.
For some people, the symptoms are mild. But others find their rebound symptoms are worse than their original symptoms. Some people are also reporting they’re testing positive again after testing negative at the end of their 5-day Paxlovid treatment.
Typically, Paxlovid helps lower the amount of COVID-19 virus in your body. This gives your immune system a chance to catch up and finish fighting off the remainder of the virus. But it seems that some people’s immune systems aren’t doing that, which is something experts don’t fully understand, yet.
Clinical trials suggest this is rare. In a key study, only 2% of people who took Paxlovid experienced a rebound effect. This was similar to the 1.5% of those who experienced a rebound effect while taking a placebo (a pill with no medication in it). Researchers are going to continue to monitor these findings.
Pfizer has recommended taking another 5-day course of Paxlovid if this happens. However, the FDA doesn’t agree with this approach. Paxlovid is still only recommended to be used for 5 days at a time.
As more information about the Paxlovid rebound effect is discovered, we’ll be sure to update you. Check out our COVID-19 treatments article for the most up-to-date information on all available treatments.

下面這篇是刊登在 NEJM 的研究, 直接看 result 和 conclusion
對於有重症風險或沒打疫苗的個案. 早期使用可減少住院或死亡率


Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients
February 10, 2022
RESULTS
A total of 1433 participants underwent randomization; 716 were assigned to receive molnupiravir and 717 to receive placebo. With the exception of an imbalance in sex, baseline characteristics were similar in the two groups. The superiority of molnupiravir was demonstrated at the interim analysis; the risk of hospitalization for any cause or death through day 29 was lower with molnupiravir (28 of 385 participants [7.3%]) than with placebo (53 of 377 [14.1%]) (difference, −6.8 percentage points; 95% confidence interval [CI], −11.3 to −2.4; P=0.001). In the analysis of all participants who had undergone randomization, the percentage of participants who were hospitalized or died through day 29 was lower in the molnupiravir group than in the placebo group (6.8% [48 of 709] vs. 9.7% [68 of 699]; difference, −3.0 percentage points; 95% CI, −5.9 to −0.1). Results of subgroup analyses were largely consistent with these overall results; in some subgroups, such as patients with evidence of previous SARS-CoV-2 infection, those with low baseline viral load, and those with diabetes, the point estimate for the difference favored placebo. One death was reported in the molnupiravir group and 9 were reported in the placebo group through day 29. Adverse events were reported in 216 of 710 participants (30.4%) in the molnupiravir group and 231 of 701 (33.0%) in the placebo group.
CONCLUSIONS
Early treatment with molnupiravir reduced the risk of hospitalization or death in at-risk, unvaccinated adults with Covid-19. (Funded by Merck Sharp and Dohme; MOVe-OUT ClinicalTrials.gov number,



下面圖片來自 GoodRx 網站

野外與登山醫學---2020 美國疾管局黃皮書 高海拔旅遊與疾病 CDC yellow book

2022-03-19 12:43PM

統一名詞翻譯
dexamethasone 類固醇(地塞米松), 下面提到的類固醇都是指 dexamethasone(類固醇種類很多,不僅地塞米松一種)
HAI high altitude illness 高海拔疾病(等於高山症)
AMS acute mountain sickness 急性高山病(不等於高山症)
HACE high altitude cerebral edema 高海拔腦水腫
HAPE high altitude pulmonary edema 高海拔肺水腫
乙酰唑胺 acetazolamide 丹木斯. 一種利尿劑
Nifedipine 硝苯地平, 是一種降血壓藥物, 分類上屬於鈣離子阻斷劑CCB, 於1969年被合成，1981年在美國核准上市。

台灣疾管署-高山症介紹

美國疾管局 CDC-High-Altitude Travel & Altitude Illness, 黃皮書 yellow book 目前更新到 2020 年
這個章節是 Peter H. Hackett, David R. Shlim 寫的,
Headache onset is usually 2–12 hours after arrival at a higher elevation and often during or after the first night. Preverbal children may develop loss of appetite, irritability, and pallor. AMS generally resolves with 12–48 hours of acclimatization.

google 中文翻譯
顯著高於海平面的環境使旅行者暴露在寒冷、低濕度、紫外線輻射增加和氣壓降低的環境中，所有這些都可能導致問題。然而，最大的擔憂是缺氧。例如，在海拔 10,000 英尺（3,000 米）的高度，激發的 PO2 略高於海平面的三分之二（69%）。缺氧壓力的大小取決於海拔、上升速度和暴露時間。在高海拔地區睡覺會產生最多的低氧血症；回到低海拔的高海拔一日遊對身體的壓力要小得多。典型的高海拔目的地包括庫斯科（11,000 英尺；3,300 米）、拉巴斯（12,000 英尺；3,640 米）、拉薩（12,100 英尺；3,650 米）、珠穆朗瑪峰大本營（17,700 英尺；5,400 米）和乞力馬扎羅山（19,341 英尺） ; 5,895 m; 見第 10 章，坦桑尼亞：
人體對中度缺氧的調節非常好，但需要時間來調節（方框 3-05）。急性適應高海拔的過程需要3-5天；因此，在 8,000–9,000 英尺（2,500–2,750 m）處適應幾天，然後再前往更高的海拔高度是理想的。適應可以預防高原病，改善睡眠和認知，增加舒適度和幸福感，儘管與較低海拔地區相比，運動表現總是會降低。增加通氣量是急性適應過程中最重要的因素；因此，必須避免使用呼吸抑製劑。儘管由於利尿和血漿容量減少，血紅蛋白濃度會在 48 小時內增加，但紅細胞生成的增加在急性適應中不起作用。
旅行者的風險
任何前往 8,000 英尺（2,500 米）或更高的地方，有時甚至是在較低海拔的旅行者，適應不充分都可能導致高原反應。對高原病的易感性和抵抗力是遺傳特徵，沒有簡單的篩查測試可用於預測風險。訓練或身體健康不會影響風險。兒童與成人同樣易感；年齡> 50歲的人稍微如此。如果海拔和上升速度相似，旅行者之前對高海拔的反應是未來旅行的最可靠指南，儘管這不是一個可靠的預測指標。給定基線易感性，三個因素在很大程度上影響旅行者患高原病的風險：目的地海拔、上升速度和勞累（表 3-04）。由於個體易感性以及起點和地形的差異，很難制定行程以避免任何高原病的發生。旅行者的目標可能不是避免高原病的所有症狀，而只是患有輕微疾病。
一些常見的目的地（例如上面提到的那些）需要乘飛機快速上升到> 3,400米，將旅行者置於高風險類別（表3-04）。除了 2-4 天的適應環境後，這些旅行者可能需要進行化學預防。在某些情況下，例如庫斯科和拉巴斯，旅客可以下降到比機場低得多的高度睡覺。
(下面圖片是google自動翻譯的)




臨床表現
高海拔疾病(google本來翻譯成高海拔病)分為3種綜合徵：急性高海拔病（AMS）、高海拔腦水腫（HACE）和高海拔肺水腫（HAPE）。
急性高山病 AMS
AMS 是最常見的高海拔病形式，例如，在科羅拉多州，有 25% 的遊客睡在 8,000 英尺（2,500 米）以上的高度。症狀與酒精宿醉相似：頭痛是主要症狀，有時伴有疲勞、食慾不振、噁心和偶爾嘔吐。頭痛通常在到達較高海拔後的 2-12 小時內發作，並且通常在第一晚期間或之後。語言前兒童可能會出現食慾不振、易怒和臉色蒼白。AMS 通常在 12-48 小時的適應環境中消退。
高海拔腦水腫 HACE
HACE 是 AMS 的嚴重進展，很少見；它最常與 HAPE 相關聯。除了 AMS 症狀外，嗜睡變得嚴重，在串聯步態測試中出現嗜睡、精神錯亂和共濟失調，類似於酒精中毒。患有 HACE 的人需要立即下降；如果該人未能下降，則可能在發展為共濟失調的 24 小時內發生死亡。
高海拔肺水腫 HAPE
HAPE 可以單獨發生，也可以與 AMS 和 HACE 一起發生；在科羅拉多州，每 10,000 名滑雪者中有 1 人發病，在超過 14,000 英尺（4,270 米）的海拔高度，每 100 名登山者中發病率高達 1 人。最初的症狀是用力時呼吸困難增加，最終在休息時呼吸困難增加，與虛弱和咳嗽有關。氧氣或下降是救命的。HAPE 可能比 HACE 更迅速地致命。

過去病史(google本來翻譯成預先存在的醫療問題)
患有心臟衰竭((google本來翻譯成心力衰竭)、心肌缺血（心絞痛）、鐮刀型紅血球疾病(google本來翻譯成鐮狀細胞病)、任何形式的肺功能不全或先前存在的低氧血症或阻塞性睡眠呼吸終止症 (OSA) 等疾病的旅行者在進行此類旅行之前應諮詢熟悉高海拔醫療問題的醫生
前往高海拔地區似乎不會增加以前健康的人因缺血性心髒病而發生新事件的風險(心臟病患者在低海拔與高海拔的疾病風險相近, 並非是說不會發病)。
在低海拔地區哮喘、高血壓、房性心律不整(google翻譯成失常)和癲癇發作控制良好的患者通常在高海拔地區表現良好。
所有 OSA 患者均應接受丹木斯(google翻譯為乙酰唑胺)治療；患有輕度至中度 OSA 的人在沒有 CPAP 機器的情況下可能會做得很好，而患有嚴重 OSA 的人，除非在 CPAP 之外給予補充氧氣, 應該避免高海拔旅行。
糖尿病患者可以安全地前往高海拔地區，但他們必須習慣於鍛煉並仔細監測血糖。高原病可引發糖尿病酮症酸中毒，服用乙酰唑胺的人可能更難治療。並非所有血糖儀都能在高海拔地區準確讀數。
備註: 乙醯唑胺Acetazolamide、中華藥典名：乙醯偶氮胺、商品名：丹木斯Diamox
大多數人在高海拔地區沒有視力問題。然而，在非常高的海拔地區，一些接受過放射狀角膜切開術的人可能會發展為急性遠視並且無法照顧自己(需要其他人協助照顧)。
LASIK 和其他較新的手術在高海拔地區可能只會產生輕微的視覺障礙。
懷孕期間到高海拔地區旅行需要確認母體健康狀況良好並驗證低風險妊娠(低妊娠的孕婦可以到高海拔旅行)。
(我解讀為, 在低海拔地區屬於低妊娠風險的孕婦, 發生不良事件的機率, 與高海拔相當, 意思是仍可能出問題, 但不是因為爬山才會出問題), 與旅行者討論在偏遠山區發生妊娠並發症的危險也是合適的。也就是說，如果母親在懷孕期間短暫旅行到高海拔地區，沒有研究或病例報告表明會對胎兒造成傷害。儘管如此，建議孕婦不要停留在 10,000 英尺（3,048 米）以上的睡眠高度可能是謹慎的做法。(可短時間停留在海拔 3048 公尺以上地區, 不可長時間停留)
表 3-05。與各種潛在疾病相關


診斷和治療
急性高山病/高海拔腦水腫
AMS/HACE 的鑑別診斷範圍很廣，包括脫水、疲憊、低血糖、體溫過低、低鈉血症、一氧化碳中毒、感染、藥物作用和包括偏頭痛在內的神經系統問題。局部神經系統症狀和癲癇發作在 HACE 中很少見，應懷疑顱內病變或癲癇發作。海拔下降≥300 m 可迅速緩解 HACE 症狀。或者，以每分鐘 2 升的流速補充氧氣可迅速緩解頭痛，並在數小時內幫助緩解 AMS，但很少使用。患有 AMS 的人也可以安全地保持在目前的高度，並使用非阿片類鎮痛劑和止吐劑（如昂丹司瓊）治療症狀。他們也可能服用乙酰唑胺，它可以加速適應環境並有效治療 AMS，但預防比治療更好。在快速緩解中度至重度 AMS 的症狀方面，地塞米鬆比乙酰唑胺更有效。如果旅行者在相同高度休息時症狀惡化，或者儘管服用藥物，他或她必須下降。
(備註, 局部神經系統症狀, 例如眼瞼下垂、瞳孔不等大、眼球轉動異常、半邊肢體偏癱、身體局部運動失調、局部肌肉抽搐等等)
備註,氧氣鋼瓶需搭配流量計使用, 如下圖

當AMS沒有被適當治療, 會惡化成 HACE，其特點是神經系統表現，特別是運動失調(ataxia, 或翻譯為共濟失調)、意識錯亂或精神狀態改變。HACE 也可能在 HAPE 存在的情況下發生(兩個是不同疾病, 可同時發生)。對任何懷疑患有 HACE 的人開始下降。如果由於後勤問題無法下降，除了類固醇(地塞米松)外，補充氧氣或便攜式高壓氧艙可以挽救生命。

高海拔肺水腫 HAPE
雖然運動耐量降低、呼吸困難加重和休息時呼吸困難的進展幾乎總是可以識別為 HAPE，但鑑別診斷包括肺炎、支氣管痙攣、心肌梗塞或肺栓塞。在這種情況下，下降是緊急且強制性的，要盡量減輕患者的體能負荷(google本來翻譯成: 只需患者盡可能少的努力即可完成)。如果不能立即下降，補充氧氣或便攜式高壓艙至關重要。
如果是在高海拔地區的醫療院所, 在能提供充足氧氣以及其他治療設備的狀況, HAPE 患者可停留在原地治療, 不用立即下降。
(google翻譯為: 可以使用氧氣的 HAPE 患者（例如在醫院或高海拔醫療診所）可能不需要下降到較低海拔，並且可以在當前海拔使用氧氣治療)。
在醫療資源不足的偏遠地區, 患者的治療無法容許一些小小偏差, 可使用 Nifedipine 做為輔助治療, Nifedipine 是第一線用藥, 若沒有 Nifedipine, 可考慮使用威而鋼或犀利士, 但這些藥物不建議使用兩種以上(三選一)
(google翻譯為:在資源有限且誤差較小的野外環境中，硝苯地平可用作下降、氧氣、或便攜式高壓治療。如果沒有硝苯地平，可以使用磷酸二酯酶抑製劑，但不推薦同時使用多種肺血管擴張劑。)



藥物
除了下面的討論，表 3-06概述了預防和治療高原病藥物的使用和劑量建議。

丹木斯(乙酰唑胺)
在上升前服用乙酰唑胺可預防 AMS；如果在出現症狀後服用，它還可以幫助加速康復。該藥物通過酸化血液和減少與高海拔相關的呼吸性鹼中毒起作用，從而增加呼吸和動脈氧合併加速適應。將排尿增加和手指和腳趾感覺異常的常見副作用降至最低的有效劑量是每 12 小時 125 毫克，從上升前一天開始，並在上升的前 2 天持續，或者如果持續上升，則更長。

對乙酰唑胺的過敏反應並不常見。作為一種非抗菌磺胺類藥物，它不會與抗菌磺胺類藥物發生交叉反應。但是，對任何磺胺類藥物有過敏史的人最好避免使用。有嚴重青黴素過敏史的人偶爾會對乙酰唑胺產生過敏反應。兒科劑量為 5 mg/kg/天，分次服用，最多 125 mg，每天兩次。

類固醇(地塞米松)
地塞米松可有效預防和治療 AMS 和 HACE，也可預防 HAPE。與乙酰唑胺不同，如果在適應前在海拔升高時停藥，可能會出現輕微的反彈。乙酰唑胺在上升時更適合預防 AMS，地塞米松保留作為下降的輔助治療。成人劑量為每 6 小時 4 毫克。越來越多的趨勢是在乞力馬扎羅山和阿空加瓜山等高峰使用地塞米松進行“峰會日”，以防止突然的高原病。

Nifedipine 硝苯地平
Nifedipine 既能預防又能治療HAPE。在預防方面，曾罹患HAPE的人才需預防性使用。預防或治療的成人劑量為每 12 小時 30 毫克緩釋劑或每 8 小時 20 毫克。(一天 24 小時總量是 60 mg)

其他藥物
磷酸二酯酶 5 抑製劑(包含威而鋼 viagra 和犀利士Cialis )還可以選擇性地降低肺動脈壓，對全身血壓的影響較小。
Cialis 犀利士膜衣錠20毫克(成分是Tadalafil 他達拉非) 20 mg/Tab
犀利士每天兩次，每次10毫克(半顆)，可預防HAPE；它也可以用作治療。
(犀利士之前並沒有被列入治療 HAPE 的藥物, 僅能用於預防HAPE )
銀杏: 在一些試驗中，每天兩次在上升前服用 100-120 毫克的銀杏葉可降低成人的 AMS。但是，它在其他試驗中無效，可能是由於成分不同（見第 2 章，補充和綜合健康方法）。
最近的研究表明，每 8 小時服用 600 毫克布洛芬(ibuprofen, 屬於止痛退燒藥物 NSAID類)在預防 AMS 方面不劣於乙酰唑胺(預防效果相似)，儘管布洛芬不會改善環境適應或減少週期性呼吸。然而，它是非處方藥，價格低廉且耐受性良好。
(丹木斯理論上是不能自己去藥局買的)

預防嚴重的高原疾病或死亡
向旅行者介紹高原病的主要目的不是消除輕度疾病的可能性，而是防止死亡或撤離。由於症狀的出現和臨床過程足夠緩慢且可預測，因此沒有理由讓任何人死於高原病，除非在無法下降的情況下被天氣或地理困住。遵守 3 項原則的旅行者可以預防高原病導致的死亡或嚴重後果：
了解高原病的早期症狀，並願意承認它們何時出現。
當出現高原反應症狀時，無論它們看起來多麼輕微，都不要在更高的海拔高度睡覺。
如果在相同高度休息時症狀變得更糟，請下降。
對於進入偏遠高海拔地區的徒步旅行團和探險隊來說，下降到較低海拔地區可能會有問題，加壓袋（例如 Gamow 袋）可能是有益的。腳踏泵產生 2 lb/in2 的增加壓力，根據起始高度模擬 5,000–6,000 英尺（1,500–1,800 m）的下降。袋子和泵的總包裝重量約為 14 磅（6.5 千克）。氧氣是緊急使用的絕佳選擇，但通常不切實際。